Ελπίδες κατά του καρκίνου του παγκρέατος φέρνει καρδιολογικό φάρμακο

??????????

Πειραματικές μελέτες επιβεβαιώνουν την παρέμβαση της χοληστερίνης στην ανάπτυξη του καρκίνου και οδηγούν σε νέες έρευνες για αντιμετώπιση του καρκίνου του παγκρέατος

Ένα παλιό φάρμακο για την καρδιά διαπιστώθηκε ότι μπορεί να αναστείλει μια από τις πιο κοινές και θανατηφόρες μορφές καρκίνου του παγκρέατος, τουλάχιστον σε πειραματόζωα.

Σε μια μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Cell Stem Cell, ερευνητές από την Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Weill Cornell έδειξαν ότι η μηλεϊνική περεξιλίνη – ένας αναστολέας διαύλων ασβεστίου που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της στηθάγχης – θα μπορούσε να καταστείλει την ανάπτυξη του αδενοκαρκινώματος του παγκρεατικού πόρου που συνδέεται με μετάλλαξη του KRAS-G12D, σε ανθρώπινα οργανοειδή μοντέλα που είχαν μεταμοσχευθεί σε ποντίκια. Ο μηχανισμός δράσης του θα μπορούσε να αποτελέσει τη βάση για μελλοντικά φάρμακα.

Η μηλεϊνική περεξιλίνη, χρησιμοποιήθηκε ως θεραπεία κατά της στηθάγχης μέχρι τη δεκαετία του 1980, όταν παραγκωνίστηκε στις περισσότερες χώρες λόγω παρενεργειών, επισημαίνεται σε μελέτη ανασκόπησης από ερευνητές του Πανεπιστημίου της Αδελαΐδας. Το φάρμακο δεν εγκρίθηκε ποτέ στις ΗΠΑ, αλλά εξακολουθεί να χρησιμοποιείται στη Νέα Ζηλανδία και την Αυστραλία.

Λειτουργεί μετατοπίζοντας τον μεταβολισμό των λιπαρών οξέων και των υδατανθράκων με τρόπο που βοηθά την καρδιά να επεξεργάζεται το οξυγόνο πιο αποτελεσματικά, μειώνοντας έτσι τα συμπτώματα της στηθάγχης.

Οι επιστήμονες απέδειξαν για πρώτη φορά η αντικαρκινική δυναμική της περεξιλίνης το 1984, όταν έδειξαν ότι μπορούσε να ευαισθητοποιήσει τα κύτταρα της λευχαιμίας στη χημειοθεραπεία. Έκτοτε, έχει αποδειχθεί ότι όχι μόνο ενισχύει τη χημειοθεραπεία, αλλά και ότι η ίδια η ουσία αναστέλλει την ανάπτυξη καρκίνου του μαστού, του πνεύμονα, του εγκεφάλου, του ήπατος και άλλων τύπων καρκίνου με πολλές γονιδιακές μεταλλάξεις, τόσο σε κυτταρικές σειρές όσο και σε ποντίκια.

Στη νέα μελέτη, οι ερευνητές δεν ξεκίνησαν να διερευνήσουν τη μηλεϊνική περεξιλίνη ξεχωριστά. Αντίθετα επιχείρησαν τη διαλογή φαρμάκων με τη δημιουργία ενός αυτοματοποιημένου συστήματος που εξέταζε την αποτελεσματικότητα διαφόρων φαρμακευτικών ουσιών σε οργανοειδή φτιαγμένα από παγκρεατικά κύτταρα ποντικού με πολλούς τύπους μεταλλάξεων που σχετίζονται με το αδενοκαρκίνωμα του παγκρεατικού πόρου, μεταξύ των οποίων και ένας τύπος με μετάλλαξη στο KRAS-G12D σε ποντίκια. Τα οργανοειδή είναι τρισδιάστατες κυτταροκαλλιέργειες από βλαστοκύτταρα που λειτουργούν όπως ο ιστός του οργάνου που αντιπροσωπεύουν.

Από τις 6.000 δραστικές ουσίες που δοκιμάστηκαν, η μηλεϊνική περεξιλίνη αναδείχθηκε νικητής.

Το φάρμακο μπόρεσε όχι μόνο να σταματήσει την ανάπτυξη όλων των καρκινικών οργανοειδών, αλλά και να καταστρέψει μερικά από αυτά, ολοσχερώς. Φάνηκε επίσης να μην έχει καμία επίδραση σε υγιή, μη μεταλλαγμένα οργανοειδή κύτταρα.

Στη συνέχεια, οι ερευνητές εξέτασαν τη μηλεϊνική περεξιλίνη σε ποντίκια που μεταμοσχεύθηκαν με τον ίδιο τύπο οργανοειδών, παράλληλα με μια άλλη ομάδα που έλαβε καρκινικά οργανοειδή προερχόμενα από άνθρωπο.

Το φάρμακο ανέστειλε την ανάπτυξη των κυττάρων και στις δύο ομάδες πειραματόζωων, όπως επίσης και σε μια ξεχωριστή ομάδα ανθρώπινων οργανοειδών καρκίνου του παγκρέατος με διάφορους τύπους μεταλλάξεων του γονιδίου KRAS.

Οι ερευνητές συγκρίνοντας τα μοτίβα των οργανοειδών υπό θεραπεία και χωρίς θεραπεία, παρατήρησαν ότι η μετάλλαξη KRAS-G12D αύξανε την παραγωγή χοληστερόλης στα μεταλλαγμένα κύτταρα. Η μηλεϊνική περεξιλίνη εξουδετερώνει αυτή τη δράση, με την αναστολή μιας πρωτεΐνης που εμπλέκεται στη σύνθεση της χοληστερόλης που ονομάζεται SREBP2, και έτσι σταματά την ανάπτυξη των καρκινικών οργανοειδών.

Αν και αυτό δεν ήταν καινούριο για τους ερευνητές, καθώς είναι γνωστό ότι η χοληστερόλη παίζει ρόλο στη σύνθεση και εξέλιξη του καρκίνου, σηματοδότησε την πρώτη φορά που οι επιστήμονες έδειξαν ότι η στόχευση στη χοληστερόλη θα μπορούσε να είναι αποτελεσματική κατά του αδενοκαρκινώματος του παγκρεατικού πόρου με μεταλλάξεις στο KRAS-G12D.

Το γεγονός ότι ήταν αποτελεσματική σε ανθρώπινα οργανοειδή με άλλους τύπους μεταλλάξεων KRAS θα μπορούσε να σημαίνει ότι ο μηχανισμός θεραπείας δεν είναι τόσο ευάλωτος ώστε να ξεπεραστεί από την αντίσταση που προβάλει ο καρκίνος, σημείωσαν οι ερευνητές.

Πρόσθεσαν ότι η ίδια η μηλεϊνική περεξιλίνη δεν θα χρησιμοποιηθεί ως αντικαρκινικός παράγοντας, καθώς ο κίνδυνος παρενεργειών —δηλαδή ηπατικής και νευρικής βλάβης— είναι πολύ υψηλός. Αντίθετα, οι ερευνητές πιθανότατα θα ασχοληθούν με τη χημική του δομή για να βρουν έναν υποψήφιο φάρμακο που θα έχει τα ίδια αντικαρκινικά αποτελέσματα, χωρίς τα μειονεκτήματα.